在藥物固體形態研發過程中，亞穩晶型具有特定的理化或藥理性質，使其在部分應用場景中比穩定晶型更具有優勢。但由于亞穩晶型非熱力學最穩定晶型，轉晶風險高，因此需在一定條件下通過動力學控制來進行制備。

● 項目背景

某化合物穩定晶型 Form B 原研專利被封鎖，而穩定性、溶解性及生物利用度都較優的亞穩晶型 Form A 存在易成膠，結晶難控制，易向穩定晶型轉變等問題，亟需開發適合的結晶工藝制備可開發亞穩晶型 Form A。

● 項目流程

? 1. 多晶型研究

通過對該化合物多晶型現象進行研究發現：該化合物結晶過程中，油/膠首先轉化為亞穩晶型 Form A，隨后 Form A 轉晶為穩定晶型 Form B。通過溶液轉晶過程在線監測與分析發現，Form B 成核為該轉晶過程中主要速控步驟，而亞穩晶型 Form A 動力學存在一定穩定性。

基于這一前提，研發人員首先通過反應結晶制備高過飽和度溶液，待析出膠態后，進一步懸浮、烘干得到 Form A。

通過上述流程雖然能獲取亞穩晶型 Form A，但轉化時間長，產品收率低，工藝穩定性也較差，同時產物粉體性質較差，不滿足后續的生產需求及制劑需求，因此需繼續開發其他更為合適的結晶工藝。

? 2. 晶體結構分析

通過對 Form A 和 Form B 進行 MicroED 晶體結構解析發現，亞穩晶型 Form A 為層狀結構，而穩定晶型 Form B 則為三維網狀結構。

基于二者的結構差異，研發人員通過向結晶體系中添加與 Form A 結構相似的異構體添加劑，阻斷三維網狀結構形成，從而抑制 Form B 的成核，制備 Form A。

但該方法需添加較多量的添加劑才能達到較好的 Form B 成核控制效果，而添加劑作為雜質難以去除，因此也不滿足后續開發需求。

? 3. 結晶溶劑篩選與過程控制

隨后研發人員針對該化合物結晶過程，進行了高通量溶劑與結晶方式篩選，通過篩選發現使用丙酮作為結晶溶劑時，成膠情況有明顯改善，同時丙酮溶劑中亞穩晶型 Form A 懸浮穩定時間更長。

基于這一前提，研發人員開發了丙酮溶劑中的兩步工藝流程：

a. 首先通過設置高溫及高過飽和度，來促進亞穩態反應成核;

b. 然后通過低溫慢攪拌，抑制Form A轉晶，保證晶體生長。

最后通過上述兩步工藝流程，制備了粒度分布均勻，純度和收率均較高的亞穩晶型 Form A，且工藝穩定性好，滿足后續生產及研發需求。

● 小結

亞穩晶型結晶過程控制思路與策略：

藥物的晶體粒度對其溶解度、溶出度及制劑的加工性等性質有直接影響，是藥物研發中的重要考量因素。因此晶體粒徑的調控及粒度分布優化，是結晶工藝開發的重要部分。

● 項目背景

某化合物無水晶型 Form I，受后續研發影響，需將該晶型的粒徑從 D50=30μm 提高至 60μm。

● 項目流程

該化合物前期缺少晶型研究，研發人員補充快速晶型篩選研究后，發現該化合物存在多種溶劑合物和水合物，晶型控制難度較大，針對這一情況，研發人員以下述兩個方向進行結晶工藝開發研究。

? 1. 目標晶型晶種控制+過飽和度控制（緩慢降溫/滴加反溶劑）

研發人員通過選擇合適溶劑進行緩慢冷卻結晶（降溫速率約0.1 oC /min）和溶析結晶，并在過程中添加目標晶型Form I 晶種以嘗試獲取目標無水晶型，但產物均為溶劑合物或水合物，晶型控制困難。

? 2. 晶型穩定性研究+粒徑控制研究

針對上一研發方向中晶型控制困難這一問題，研發人員在不同溶劑中對目標晶型進行混懸實驗，發現目標無水晶型Form I在難溶、微溶體系中穩定性更好。

隨后研發人員選取溶解度和沸點適宜的微溶體系（乙酸乙酯），進行升降溫循環結晶工藝開發，目標晶型在所選溶劑體系一定時間內可穩定控制，且粒度有較為明顯的提高，最后通過綜合調控溫度范圍、升降溫速率、投料濃度、工藝時間，實現目標晶型的粒度提升目標。

(示意圖，不涉及原始項目數據)

● 小結

結晶過程粒度優化關鍵在于抑制成核、促進晶體生長。

粒度優化思路與策略

● 升降溫循環工藝特點

針對溶解度隨溫度變化存在一定差異的體系，其晶體溶解過程通常比晶體生長過程的動力學更快，通過設計懸浮過程快速升溫、緩慢降溫的幾次升降溫循環后，可以在升溫過程中有效促進細晶的優先溶解，降溫過程中在懸浮顆粒的基礎上有效促進晶體的生長，以實現產品減少細晶、提高粒徑、粒度分布優化、晶習優化等目的。

升降溫循環結晶^[1]

生產過程晶型風險控制研究

生產中，雜質晶型的存在可能會改變產品的物理和化學性質，從而影響產品質量。因此生產過程中需要嚴格控制雜質晶型的產生，優化生產工藝，加強質量控制。

● 項目背景

某化合物的目標晶型 Form I 為塊狀晶體，而生產過程中發現多晶型雜質 Form II（針狀晶體），需充分研究 Form I 穩定性，優化結晶工藝，穩定制備純相晶型支持生產。

● 項目流程

研發人員首先針對該化合物進行晶型預測（CSP），計算結果顯示目標晶型 Form I 比雜質晶型 Form II 能量更低，Form I 為最穩定的晶型。

CSP計算結果

同時晶型篩選實驗、晶型競爭懸浮實驗及不同溫度點溶解度測試等實驗數據結果證明，工藝溫度范圍內目標晶型 Form I 為熱力學更穩定晶型。

綜合計算及實驗驗證結果，此項目以 Form I 結晶工藝穩定控制為主要目的。

隨后對該化合物進行溶劑體系篩選與工藝優化:  

● 小結

結晶過程中多晶型風險研究應注意以下兩個方面：

? 雜質晶型的風險考察：

可在涵蓋工藝溫度范圍內選擇不同溫度點，進行工藝溶劑體系為主的混合晶型競爭性懸浮實驗；根據必要性測試溶解度，對比分析熱力學穩定性關系。

? 水合物風險研究：

針對工藝條件下的水合物風險，基于結晶工藝溫度范圍和溶劑體系，開展不同水活度、溫度下的無水物+水合物競爭懸浮實驗。

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[1] Nagy Z K, Braatz R D. Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering, Vol 3, 2012, 3: 55-75