結晶過程是藥物生產中的關鍵步驟，能直接影響到藥物的溶解度、穩定性、粒徑分布和形貌，進而影響藥物的生產過程及療效，結晶研究的關鍵里程碑是選擇具有較優理化性質的熱力學穩定晶型進行商業開發。然而，雖然當前藥物研發中采用多種技術控制結晶過程，但目前通過常規結晶技術來準確獲得特定晶型依舊具有一定難度和挑戰性，并且柔性程度高且分子量較大的化合物結晶難度依然較高，對于其開發過程來說是較大的挑戰和風險。近年來，模板結晶技術作為一種創新方法，引起了廣泛的關注與興趣。該技術巧妙地利用聚合物模板來調控結晶過程，可顯著調整活性藥物成分（API）的結晶成核，不僅能夠誘導特定晶型的定向結晶，還極大地促進了傳統難以結晶化合物的成核效率。隨著研究的深入，模板結晶法已逐步被應用于藥物結晶控制領域，這一方法展現出其在優化藥物晶體形態、提升藥物性能及穩定性方面的巨大潛力。
模板結晶法：指在具有特定化學或物理性質的表面上誘導和控制晶體成核的過程，這種表面被稱為模板。模板成核中使用的模板可以是有機或無機表面，包括自組裝單層、聚合物、微凝膠和晶體表面等。模板表面暴露的官能團、晶體晶格位點和粗糙度/納米孔可能通過形成氫鍵等因素對 API 產生吸引力，這樣即可穩定分子聚集體，并降低新形成晶核的表面張力。因此，模板表面增強了晶體成核動力學，可以設計并促進特定多晶型結晶。為了解決上文提到的難以調控結晶過程的問題，晶泰科技固態研發團隊與諾華科學家團隊攜手合作，針對模板結晶法進行了深入的創新研究。研究人員首先通過實驗評估了聚合物模板對活性藥物成分（API）結晶動力學的促進作用。隨后，他們利用分子動力學模擬技術，開發了衡量 API 與聚合物之間的相互作用強度的算法并開發了特定的描述符，運用機器學習模型來預測模板結晶的結果。研究結果表明，聚合物模板能夠顯著提升 API 的成核動力學性能，同時，基于分子動力學模擬的相互作用描述符在預測聚合物模板對結晶過程促進效果方面展現出了高度的準確性（準確率可高達 92%），這為精確控制藥物結晶過程提供了全新的思路和方法。
這項合作所獲研究成果已發表于期刊《Molecule Pharmaceutics》(https://doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.4c00491)
在本研究中選擇了克霉唑和酮洛芬兩種 API 作為模型化合物，使用 12 種理化性質不同的聚合物作為模板，在甲苯溶劑中進行了一系列結晶實驗，以評估模板對 API 結晶行為的影響。隨后又通過計算模擬與機器學習相結合的方法，深入分析了聚合物模板對活性藥物成分結晶動力學的影響，研究人員開發了一種基于分子動力學（MD）的方法來計算 API 與聚合物模板之間的相互作用，通過計算模擬構建多種描述符并使用多種機器學習方法進行結晶行為預測，評估預測準確度及理解模板對 API 結晶行為的影響因素。
實驗結果表明，聚合物模板顯著降低了兩種 API 在溶液中的結晶難度，提高了 API 在溶液中的結晶成功率。在計算模擬及機器學習研究中，基于分子模擬方法，生成 API 晶體的不同表面與聚合物之間相互作用、氫鍵模式、API 與聚合物表面的崎嶇相似度等多種描述符，并將以上獲得的描述特征和實驗結果作為數據集，使用了 14 種不同的機器學習方法進行訓練，獲得了預測模型。對預測模型的研究表明，隨機森林方法在預測 API 是否能夠成功結晶上具有最好的表現，對隨機森林方法的描述符進一步采用基尼重要度與 SHAP 值進行分析，發現相互作用能描述符是對模型最重要的描述符，相互作用能描述符的預測可以達到 92% 的準確度。
基于基尼重要度和SHAP值對克霉唑(a,b)和酮洛芬(c,d)的相互作用能、氫鍵和崎嶇相似度描述符進行特征重要性排序分析
這一研究提供了對 API 模板結晶過程的分子級深入理解，可以幫助固態化學家預測是否能夠通過模板成核來提高難結晶分子的結晶概率。在后續的工作中，我們會進一步完善算法，將溶劑效應考慮在內，加快模板選擇，以指導實驗獲取具有最佳理化性質的特定多晶型，從而改進藥物在多種治療應用中的整體性能。
這項研究的意義不僅在于展示了如何利用計算模擬結合機器學習來預測和優化結晶過程，通過這種方法，研究人員可以更有效地篩選出適合特定藥物分子的模板，減少藥物開發的時間和成本；此外，這種方法還可以幫助研究人員深入理解聚合物模板如何調控結晶過程，為設計具有最佳理化性質的藥物固體形態提供了理論基礎。
隨著藥物開發的不斷進步，對于固體形態控制的需求也越來越高，以更科學、更精確的方式控制藥物結晶過程，是藥物固態研發的重要發展方向，我們期待這種創新方法能夠在未來的藥物研發中發揮重要作用。
